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                    生長分化因子-15在急性冠狀動脈綜合征中急診臨床應用的專家共識(2022)

                    發布時間:2022-10-31

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                    心血管疾病是導致人類死亡和健康壽命縮短的主要原因之一。急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)[1]是指冠狀動脈內不穩定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發新鮮血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征,涵蓋了 ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)、 非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI) 和不穩定性心絞痛(unstable angina,UA),是最重要的心血管急癥之一,其中 NSTEMI 與 UA 合稱非 ST 段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)。ACS 常以胸痛起病,在數小時或數天內致死,是一種嚴重威脅人類健康的多因素疾病。早期診斷對于及時緩解心肌損傷、指導最佳藥物治療及血運重建方面具有重要意義,早期干預也有助于減少嚴重并發癥(如猝死、再次梗死以及心衰)的發生。


                    心臟生物標志物在 ACS 的診斷、治療和預后評估中起著非常重要的作用。B 型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、D- 二 聚體(D-Dimer)、 心 肌 肌 鈣 蛋 白(cardiac troponin,cTn)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK- MB)、肌紅蛋白(Myo)則是目前較為常見的主要檢測指標。然而,隨著研究的不斷深入,現有檢測項目的不足之處也日益凸顯: 首先,傳統的心肌損傷標志物 cTn 是心肌組織損傷時可在血液中檢測到的標志物,曾被譽為判斷心肌損傷的“金標準”。但應激性心肌病、病毒性心肌炎、膿毒癥心肌損害等各種原因引起的心肌受損,cTn 均有不同程度升高,其靈敏度和特異度有待進一步提高; 其次,CK-MB是一種與急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI) 密切相關的酶類,但其在嚴重感染等情況,也可非特異性升高,并且對心肌微小損傷不敏感,在早期預測中的效能具有一定局限性 ;再次,Myo 是一種低相對分子質量的細胞質血紅蛋白,對心臟壞死的特異性較 cTn 低,在骨骼肌疾病或慢性腎臟疾病等非心臟疾病 [2-3] 中,其表達也可能上調; 除此之外,傳統心肺功能五項(纖維蛋白降解物 D- 二 聚體的定量檢測、cTn 檢測、BNP、Myo 以及 CK-MB 檢測) 對于心源性猝死的風險預測效果不理想,臨床亟需補充新型的生物標志物以提高診斷能力。炎癥在誘導和促進動脈粥樣硬化的發生中發揮著關鍵作用,其可能通過誘導斑塊失穩定而導致 ACS 疾病的發生 [4-7]。綜上,對 ACS 新型分子標志物的研究已成為臨床學家和科技工作者的研究熱點。


                    生長分化因子-15[8](growth differentiation factor 15,GDF-15)是轉化生長因子 -β(transforming growth factor-β,TGF-β)的細胞因子超家族成員,是一種能夠反映心血管功能和疾病的獨立炎癥生化標志物,與 ACS 的發生、發展密切相關。2017 年《Circ: Cardiovascular Interventions》[9] 報道,GDF-15 在 ACS 的風險預測中的價值甚至超過了 cTnI,能穩定地展示出 cTnI 水平以外附加的預后價值。同年,心血管疾病領域權威雜志 JAHA 的一篇研究文章 [10] 指出,ACS發生后 1 月 GDF-15 水平與雙重抗血小板治療期間出血的風險相關,認為 GDF-15 水平可為 ACS 后患者長期抗血栓治療提供決策支持。2019 年,心血管領域另一權威雜志《International Journal of Cardiology》[11] 指出,在 AMI 患者中,GDF-15 對于 2 年死亡的敏感性優于 hs-cTnT,對疑似 AMI患者的全因死亡預測具有較高的準確性。


                    目前,在我國尚無 GDF-15 在 ACS 中急診應用的相關共識。為此,我們組織多學科臨床專家,參考國內外最新發表的相關共識、指南以及多項研究成果,以臨床問題和需求為導向,凝練出針對 GDF-15 急診應用的系列問題,并通過德爾菲(Delphi)法投票,推動推薦意見共識制定完成,以期臨床合理使用 GDF-15 檢測,為 ACS 診治提供幫助。本共識注冊編號: IPGRP-2022CN363。

                    1 制定過程與推薦依據


                    本共識是由來自全國急診醫學、重癥醫學、心血管等相關領域的專家所組成的多學科團隊共同討論制定,應用分級系統確定推薦級別,根據對共識推薦意見的證據級別、獲益、風險、負擔和費用的綜合判斷,分為強推薦與弱推薦(表 1)。


                    采用德爾菲投票方法,通過函審、線上及現場討論會的方式反復討論、修改,充分采納專家意見,于 2022 年 7 月由各方達成共識,完成第 3 輪討論,8 月份定稿。專家成員對推薦意見逐一表決并提出意見,在最終輪投票進行表決時達成一致,形成共識。

                    2 什么是 GDF-15 ?


                    20 世紀 90 年代末,不同研究團隊發現并鑒定了一個來自 TGF-β 超家族的新成員,該成員在人類胎盤及前列腺中高度表達,能夠調節被脂多糖激活的巨噬細胞,抑制腫瘤壞死因子的產生,對細胞、組織的生長發育及炎癥的發生發展等有著重要作用,是一種重要的轉化因子。根據組織來源及功能不同,不同實驗室分別將其命名為胎盤轉化生長因子-β(placental transforming growth factor-β,PTGF-β)、胎盤骨形態發生蛋白(placental bone morphogenetic protein,PLAB)、前列腺衍生因子(prostate- derived factor,PDF)及巨噬細胞抑制因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1,MIC-1)[12-15]。隨后,Bo?ttner 等 [8] 經人類胎盤 cDNA 文庫比對后,證實這 4 種基因序列相同,將其統一命名為 GDF-15。研究表明 [16],人類 GDF-15 基因位于 19p12-13.1,其編碼的前體蛋白含 308 個氨基酸,經酶切后成為 112 個氨基酸的成熟蛋白,通過二硫鍵連接成具有生物活性的同源二聚體,相對分子質量為 25 000。其命名的多樣性反映了該蛋白的多效性,對細胞、組織的生長發育及炎癥的發生發展等有著重要作用。


                    生理狀態下,GDF-15mRNA 僅在人胎盤末端絨毛細胞和前列腺上皮細胞中高表達,在膀胱、胰臟、腎和肺等其他組織中低表達,在心肌組織表達量微乎其微 [17]。炎癥、急性組織損傷和氧化應激等病理條件可誘導其表達。其中在氧化應激條件下,巨噬細胞被激活,促炎細胞因子如腫瘤壞死因子、白介素 6 誘導 GDF-15mRNA 大量表達 [18],使得 GDF-15 水平在相應狀態下顯著增高。


                    在病理條件下,GDF-15 在心肌細胞中大量表達,在心肌細胞結構和凋亡過程中發揮調節作用 [19]。細胞實驗 [20] 顯示培養的鼠心肌細胞在缺血或者缺血 - 再灌注損傷下以及在受到機械拉伸刺激后均高表達 GDF-15。對其涉及的具體信號轉導通路的初步研究 [21] 發現,缺血-再灌注損傷后細胞內誘導生成一氧化氮(NO) 合醇,進而導致了 NO 和過氧化亞硝酸鹽的形成,這些物質可以誘導 GDF-15 的表達。與上述體外研究結果一致,冠狀動脈結扎小鼠缺血風險區的心肌細胞 GDF-15 表達上調 [22]。

                    3 GDF-15 對于早期診斷 ACS 有什么價值?


                    研究表明 AMI 患者血清 GDF-15 濃度增高。Wollert 等 [23] 研究了 2081 例非 ST 段抬高型心肌梗死患者,結果表明約 2/3 的患者 GDF-15 水平高于 1 200 ng/L(健康老年人的正常上限 [24]),其中 1/3 患者 GDF-15 水平> 1 800 ng/L。Stiermaier 等 [25] 研究了 22 例 ST 段抬高型急性心肌梗死患者,結果發現患者發生心肌梗死后,GDF-15 的濃度迅速升高,在 90 min 達到峰值,并在發病后以高濃度持續長達 52 h。幸紅軍等 [26] 研究了 60 例急性心肌梗死患者,研究結果顯示,在急性心肌梗死患者中,血清 GDF-15 表達明顯升高,與心肌梗死 3 項指標(cTnI、肌紅蛋白 Myo、CK-MB)呈正相關,并且是急性心肌梗死發病的獨立危險因素。在SCHAUB 等 [27] 的研究中也獲得了一致的結果。這表明GDF-15 可以作為 AMI 的檢查指標,為臨床早期診斷提供更多信息,提高診斷的準確率。

                    4 GDF-15 檢測對于 ACS 的風險分層及治療是否有指導意義?


                    ACS 患者風險評估是一個連續的過程,需根據臨床情況動態考量。GDF-15 已被確定為急性冠脈綜合征風險分層過程中有前途的生物標志物,有助于判斷預后,輔助指導醫師采取合理的治療策略。


                    GDF-15 水平可以反映心血管功能從而提示 ACS 的發生。研究 [28] 發現,GDF-15 濃度與心臟射血分數負相關,與Gensini 評分正相關,與植入支架個數正相關,與住院天數正相關。此外,植入支架數越多,GDF15 的濃度越高。這從側面反映 GDF-15 在一定程度上能體現心臟的病變程度,能夠早期排除低?;颊?、識別高?;颊?,盡早采取相應措施。Bonaca 等 [29] 開展了一項普伐他汀/阿托伐他汀療效評估及抗炎治療研究(PROVE IT-TIMI 22)。試驗招募了 3 501 名病情穩定的 ACS 患者,分別接受中度或強化他汀類藥物治療。研究者們對其進行了隨訪,平均隨訪時間為 24 個月。根據 GDF-15 臨界點(< 1 200 ng/L、1 200~1 800 ng/L 和 > 1 800 ng/L)進行分組分析,結果顯示 GDF-15 水平與病死率或心肌梗死(3 個截點累計發生率分別為 5.7%、8.1%和 15.1%)顯示出強烈的分級關系,GDF-15 升高的患者在 ACS 后 2 年內死亡或心肌梗死的風險更高。這與一項針對 950 名 NSTE-ACS 患者的小型研究 [30] 結果相似。該研究表明,在病情穩定后 6 周、3 個月、6 個月測量的 GDF-15 濃度與長期隨訪期間內死亡或缺血事件的發生風險相關。這表明 GDF-15 有望成為評估病情穩定的 ACS 患者復發風險的重要新型生物標志物。

                    血清 GDF-15 水平還可以為 ACS 的治療提供參考依據。一項針對不穩定冠狀動脈疾病中侵入性治療與非侵入性治療比較的研究 [31] 發現,侵入性治療組患者的 GDF-15 水平輕度下降,這表明 GDF-15 可在一定程度上反映侵入性治療的有效性。Wollert 等 [23] 研究了 2 079 例 NSTE-ACS 患者,隨訪時間為兩年,結果發現 GDF-15 ≥ 1 200 ng/L 的患者早期行介入治療能獲得最大效益,而在 GDF-15 低于 1 200 ng/L 時行介入治療并不能獲益,應考慮行無創治療策略,但由于缺乏充足的循證醫學證據支持,目前此檢測數據僅供臨床醫生參考。


                    Hagstrom 等 [32] 在血小板抑制和患者預后研究(PLATO) 中,對 16 876 名隨機接受替格瑞洛或氯吡格雷治療的 ACS 患者的 GDF-15 基線水平進行了檢測。結果發現在 ACS 患者中,高水平 GDF-15 提示非冠狀動脈旁路移植術后相關大出血風險增加、復發性自發性心肌梗死和卒中風險增加,這表明 GDF-15 水平可為 ACS 患者長期抗血小板治療提供信息。但治療策略的制定都應該建立在臨床對潛在病因的分析,詳盡的病史采集、體格檢查和影像學檢查及實驗室檢查的基礎上,GDF-15 起到輔助決策的作用。

                    5 GDF-15 是否有助于預測ACS 患者不良心血管事件的發生?


                    ACS 常常會合并嚴重并發癥,早期干預有助于減少嚴重并發癥(如猝死、再次心肌梗死以及心力衰竭)的發生。血清 GDF-15 水平可預測 ACS 的不良結局,高水平 GDF-15 提示復發性自發性心肌梗死和卒中風險增加 [32-33]。Kim等 [34] 研究發現血清 GDF-15 水平升高與發病 24 h 內心臟猝死風險增加有關。李平珍等 [35] 研究發現老年不穩定性心絞痛患者血清 GDF-15 水平升高是不良心血管事件的危險因素。在穩定性心絞痛中,GDF-15 同樣是冠心病病死率的獨立預測標志物 [36]。Wollert 的研究 [23] 表明,在缺血 / 再灌注后,心肌細胞釋放 GDF-15 入血。血清 GDF-15 水平是預測 NSTEMI 患者 1 年病死率的指標,高濃度的 GDF-15 水平預示著死亡和復發性心肌梗死風險更高。與 Wollert 研究結果相類似,Eggers 等 [30] 發現在 NSTE-ACS 患者病情達到臨床穩定后 6 個月,血清 GDF-15 水平與致死率以及復合原因導致的死亡、復發心肌梗死等都明顯相關。


                    與此同時,血清 GDF-15 水平增高與舒張末內徑的增加和左室射血分數的減少明顯相關 [37],并且與心力衰竭患者年齡、NYHA 心功能分級、腎功能損害程度、尿酸水平(可識別心衰患者的代謝異常)[38-39] 呈現很好的獨立相關性。Raoul 等 [40] 研究發現,血清 GDF-15 水平與顯示收縮功能的多個超聲心動圖標志有關并且與 6 min 行走試驗以及 SF-36 物理評分獨立相關。對于左心室射血分數 (left ventricular ejection fraction,LVEF) 正常心力衰竭患者的診斷,GDF-15 優于 NT-proBNP[40]; 對于病態肥胖的個體,與NT-proBNP 相比,GDF-15 與舒張功能不全有更好的相關性 [41]。Kempf 等 [24] 的研究顯示,血清 GDF-15 水平在心力衰竭患者中顯著升高,并與全因病死率呈一定的等級關系; 多重 COX 回歸分析顯示 GDF-15 和 LVEF 是預測慢性心力衰竭患者死亡的最強因素。與前面的結果相似,Khan等 [42] 研究了 1 142 例急性心肌梗死后的患者,平均隨訪時間為 505 d,結果表明 GDF-15 增高與 Killip 分級和血清氨基末端鈉尿肽前體(NT-proBNP)的增高明顯相關,證實了 GDF-15 是急性心肌梗死后發生死亡和心衰的預后標志物。心力衰竭的診斷主要依據病史、臨床表現、超聲心動圖、胸片等各項檢測的綜合評價結果,而 GDF-15 水平提供的預后信息結合臨床判斷和其他參數,可以進一步提升 對 ACS 患者發生心力衰竭的判斷能力。


                    推薦意見 1: 對于胸痛患者,建議早期檢測并動態觀察 GDF-15 水平,以便早期發現 ACS 患者,評估疾病嚴重程度及預后,輔助指導臨床治療,降低不良心血管事件的發生率。(推薦強度 :強推薦 97.9%)

                    6 在ACS診治過程中,GDF-15是否可以替代傳統心血管標志物(如 BNP/NT- proBNP、CK-MB、cTnT/cTnI、D-二聚體等)?


                    在心血管疾病中,從應激性心肌病、急性冠狀動脈綜合征到心衰,循環中 GDF-15 的水平增高被認為是心血管事件發生的高風險因素,大量實驗證實 GDF-15 是 ACS 的新型標志物。多種生物標志物聯合檢測能夠從多方位、多角度評估疾病進展。GDF-15 與傳統生物標志物(如 BNP/ NT-proBNP、CK-MB、cTnT/cTnI、D-二 聚 體 等 )相結合,對于 ACS 的診治具有較好的臨床參考價值。


                    國內相關研究 [28, 43] 通過進行 ROC 曲線分析,評價cTnT、BNP 和 GDF-15 單獨或者聯合對 ACS 相關性胸痛的診斷價值(表 2)。結果表明與單獨檢測傳統的診斷標志物的方式相比較,GDF-15 聯合 cTnT 或 BNP 具有更好的診斷價值。Davis 等 [44] 研究發現血清 GDF-15 和 NT-proBNP 聯合診斷能顯著提高急性心肌梗死患者預后評估的靈敏度。與前面的結果相類似,莫秋萍等 [45] 探討了血清 Gal-3、GDF-15、CK-MB 水平聯合檢測在急性心肌梗死并發惡性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia,MVA)診斷和預后評估中的應用,結果表明 GDF-15+Gal-3+CK-MB 聯合檢測可顯著提高 AMI 并發 MVA 的診斷和預后評估效果。由此可見,在 ACS 診治過程中,GDF-15 聯合傳統心血管標志物,有助于指導 ACS 的預后評估。


                    推薦意見 2: GDF-15 不能替代傳統心血管生物標志物,建議將 GDF-15 與傳統標志物聯合檢測,以助臨床醫生提高 ACS 快速診斷的靈敏度,指導預后評估。(推薦強度: 強推薦 97.9%)

                    7 GDF-15 推薦界值/界值范圍是什么?


                    目前,已經公認在 ACS 發展的進程中 GDF-15 濃度升高。隨著 GDF-15 濃度的增加,不良事件風險也增加,病死率升高 [46],但目前仍缺乏用于常規臨床應用的參考值范圍。


                    影響正常人血清 GDF-15 水平的非心源性因素包括年齡、代謝和腎功能 [34, 39, 47-51]。除此之外,GDF-15 在神經元損傷、慢性腎病、糖尿病、非酒精性脂肪肝等應激及病理改變中可迅速升高,在各種腫瘤中表達并不一致[47, 52-59]。這些影響因素在 GDF-15 用于 ACS 的臨床診斷、預后判斷以及指導治療時必須加以考慮。


                    目前較為公認的 GDF-15 水平標準 [60]: <1 200 ng/L為正常范圍,1 200 ng/L~1 800 ng/L 為輕度升高,>1 800 ng/L 為明顯升高。其中,國外文獻所使用的 GDF-15 的正常濃度范圍為< 1 200 ng/L(90% 百分位數界點),該結論來自于 Kempf 等 [24] 報道 429 名平均年齡為 65 歲的健康個體血清 GDF-15 水平。研究測得的 1 200 ng/L 為老年人的正常上限參考值。之后 Wollert 等 [23] 的研究證實了此觀點,他在 2 081 名非 ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者中發現,約 2/3 的患者血清 GDF-15 水平高于正常上限 1 200 ng/ L(健康老年人的正常上限 [24]),約 1/3 的患者 GDF-15 水平> 1 800 ng/L??紤]不同種族、不同年齡患者血清 GDF-15 水平可能有所差異,國內也進行了相應研究。顧宇英等[61] 測定上海地區 205 例漢族健康體檢者的血清 GDF-15 水平,結果顯示男女間 GDF-15 水平差異無統計學意義,隨著年齡增長,血清 GDF-15 呈上升趨勢。以 90% 為正常值參考上限,青年組(20~39 歲)GDF-15 水平為 598.23 ng/ L、中年組(40~59 歲)GDF-15 水平為 817.75 ng/L、老年組(≥ 60 歲)GDF-15 水平為 1 208.23 ng/L,與國外研究接近。第二十一次全國心血管年會提出,在正常生理條件下,健康人群 GDF-15 水平為 200~1 200 ng/L,這為 GDF-15 的推薦界值提供了參考依據。


                    推薦意見 3: 隨著 GDF-15 濃度增加,ACS 發生、病死率也隨之升高。建議 GDF-15 的推薦界值/界值參考范圍為: < 1 200 ng/L 為正常范圍,1 200 ng/L~1 800 ng/L 為輕度升高,> 1 800 ng/L 為明顯升高。(推薦強度 :強推薦 93.8%)

                    8 GDF-15 的檢測時效性是什么?


                    GDF-15 與其他心肌壞死生物標志物水平變化特點不同(表 3),其性質相對穩定,反映了機體處于慢性疾病的應激狀態 [36]。研究表明,患者發生心肌梗死后,GDF-15的濃度迅速升高,在 90 min 達到峰值,其高濃度持續長達52h[25]。動態觀察可疑心肌梗死患者 GDF-15 增高或降低的變化有助于提高診斷準確率。但由于 GDF-15 的血清水平存在個體差異性,并且不同疾病進展的不同時期 GDF-15 水平不同,因此對 GDF-15 血清水平進行動態監測的時間點不好掌握。




                    在所有急診接診的患者中,如果存在急性胸痛的危險因素及發病特征,需迅速進行 GDF-15 及傳統心血管生物標志物的聯合檢測,并根據不同檢測結果,進入相應診斷路徑(圖 1)。




                    GDF-15 對診斷急性心肌損傷格外重要,其檢測時間必須滿足臨床實際需求。因此,本共識建議 GDF-15 從標本采集、檢測到報告臨床醫生的急診檢驗結果回報時間(TAT)應控制在 20 min 之內。采用即時檢驗(point-of-caretesting,POCT)方式檢測 GDF-15 有助于臨床醫生早期診治急性心肌損傷患者。需要注意的是,部分 POCT 檢測 GDF-15 的結果為“陰性”時,存在假陰性的可能,應盡可能選擇分析敏感性高的儀器進行檢測。


                    推薦意見 4: 患者發生心肌梗死后,GDF-15 的濃度迅速升高,在 90 min 達到峰值,其高濃度持續長達 52 h。GDF-15 早期升高及短時間內達峰的特點使其可以作為其他心肌損傷標志物的補充,有助于臨床早期診斷急性心肌梗死。(推薦強度: 強推薦 95.9%)


                    推薦意見 5: 建議 GDF-15 從標本采集、檢測到報告臨床醫生的急診檢驗結果回報時間(TAT)應控制在 20 min之內。(推薦強度: 強推薦 96.9%)

                    結論


                    總之,GDF-15 具有高敏感性。在心肌損傷的早期即可在外周血中檢測到 GDF-15 的升高,其與傳統心肌損傷標志物聯合檢測可提高對 ACS 的診斷能力。不僅如此,動態觀察 GDF-15 水平更有利于對 ACS 患者進行快速風險分層, 并為治療決策提供信息,降低不良心血管事件的發生率及復發風險。創中國規范,舉“防、治”并進,促進醫療模式由單純治療向預防保健、治療和康復轉變。


                    心肌損傷標志物的研究已走過六十余年,探索新型生物標志物是一種必然趨勢。GDF-15 憑其高敏感性和高特異性,成為當下的研究熱點。本共識結合最新的研究進展及臨床調研,系統性地總結了 GDF-15 在急性冠狀動脈綜合征中急診臨床應用的相關內容。針對中國人的臨床研究正在進行中,其研究結果將對后續的相關指南提供指導作用。

                    文獻來源:生長分化因子 -15 在急性冠狀動脈綜合征中急診臨床應用的專家共識(2022)中國醫師協會急診醫學專業委員會.中國女醫師協會急診醫學專業委員會.中華急診醫學雜志, 2022, 31(10) :1319~1325 .

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